A partir de um acidente de carro na sinuosa estrada de Mulholland, em Los Angeles, a protagonista Rita, desmemoriada, desce a pé as escarpas íngremes de Hollywood. Enquanto isso, a deslumbrada Betty chega a L.A. para perseguir o sonho de se tornar uma atriz. As duas mulheres se encontram e, a partir daí, suas identidades se misturam e elas passam a funcionar como uma unidade interdependente formada por pólos opostos: a loira e a morena; a aventureira e a insegura; a que sonha com o futuro e a que esqueceu todo o seu passado.
